Estudio prospectivo aleatorizado sobre el impacto del preacondicionamiento isquémico remoto sobre la nefropatía por contraste en pacientes intervenidos de reparación aórtica endovascular / Prospective randomized study on the impact of remote ischemic preconditioning on contrast induced nephropathy in endovascular aortic repair patients

Introducción: el mayor inconveniente del uso de contrastes yodados en la práctica clínica es la nefropatía por contraste, que aumenta la morbimortalidad y los costes hospitalarios. El preacondicionamiento isquémico remoto (PCIR) es una técnica de protección tisular no invasiva que ha demostrado ser capaz de disminuir la afectación renal tras la administración de contraste intravascular. Objetivo: el objetivo principal del estudio es valorar el impacto del PCIR en la incidencia de la nefropatía inducida por contraste en pacientes intervenidos de reparación aórtica endovascular (EVAR). Material y métodos: se incluyeron pacientes intervenidos de EVAR electivo asignados de manera secuencial en grupo control y de preacondicionamiento (C y P, respectivamente). Se analizaron parámetros bioquímicos pre- y posoperatorios (a las 24 y a las 72 horas y a los 30 días). Resultados: el 98,3 % de los pacientes incluidos en el estudio fueron varones, sobre una muestra total de 120 pacientes. La media de edad fue de 73 años (rango: 56-87). La diabetes y la insuficiencia renal crónica preoperatoria (entendida como filtrado glomerular < 60 ml/min) estuvieron presentes en el 29,16 % y en el 38,33 % de los pacientes, respectivamente. La mitad de la muestra recibió preacondicionamiento en el preoperatorio. Un total de 24,17 % pacientes desarrollaron nefropatía a pesar de sueroterapia con o sin preacondicionamiento. En el posoperatorio (24-72 h) el preacondicionamiento no modificó la incidencia de nefropatía, creatinina y urea sérica o tasa de filtrado glomerular (eFG). Sin embargo, a los 30 días el grupo preacondicionado mostró una mejoría significativa de las cifras de creatinina y de ureas séricas (1,46 ± 0,3 frente a 1,03 ± 0,5; p < 0,001; 61,06 ± 27,5 mg/dl frente a 43,78 ± 12,9 mg/dl; p = 0,003) y aumento de eFG (56,37 ± 23,4 ml/min /1,73 m2 frente a 72,85 ± 17,7ml/min/ 1,73 m2; p = 0,004)...(AU)

Introduction: the biggest drawback of using iodinated contrasts in clinical practice is contrast nephropathy, which increases morbidity and mortality and hospital costs. Remote ischemic preconditioning (RIPC) is a non-invasive tissue protection technique that has proven to be able to reduce renal involvement after intravascular contrast administration. Objective: the main goal of this study was to assess the impact of RIPC on the incidence of contrast-inducednephropathy in patients undergoing endovascular aortic repair (EVAR).Material and methods: patients who underwent elective EVAR were included, and then sequentially assigned to the control and preconditioning groups (groups C and p, respectively). Pre- and postoperative hematocrit (at 24, 72 hours, and 30 days) was analyzed. Results: total of 98.3 % of the patients included in the study were men out of a total sample of 120 patients. The mean age was 73 years (range, 56-87). Diabetes and preoperative chronic kidney disease (understood as glomerular filtration rates < 60 mL/min) were present in 29.16 % and 38.33 % of the patients, respectively. Half of the sample received preconditioning in the preoperative period. A total of 24.17 % of the patients developed nephropathy despite fluid therapy with or without preconditioning. At the postoperative period (24 h-72 h), preconditioning did not modify the incidence rate of nephropathy, serum creatinine and urea, or even the estimated glomerular filtration rate (eGFR). However, at the 30-day follow-up the preconditioned group showed a significant improvement in serum creatinine and urea levels (1.46 ± 0.3 vs 1.03 ± 0.5; p < 0.001; 61.06 ± 27.5 mg/dL vs 43 .78 ± 12.9 mg/dL; p = 0.003) and eGFR increase (56.37 ± 23.4 mL/min/1.73 m2 vs 72.85 ± 17.7mL/min/1.73 m2; p = 0.004).Conclusions: RIPC seems effective in alleviating the effects of iodinated contrast on the kidneys of patients...(AU)

Comparison of Lower and Upper Limb Remote Ischemic Preconditioning to Prevent Contrast-Induced Nephropathy: A Randomized Pilot Study with a Control Group / Comparación del preacondicionamiento isquémico remoto de la extremidad inferior y superior para evitar la nefropatía inducida por el contraste: Un estudio piloto aleatorizado con un grupo de control

ABSTRACT Background: The role of remote ischemic preconditioning (RIPC) in preventing the development of contrast-induced nephropathy (CIN) and whether there is a difference between the results of applications of RIPC to the upper or lower extremities has not been adequately demonstrated. Methods: We included the patients who underwent coronary angiography due to stable angina pectoris in this single center, randomized, pilot study. We randomly enrolled a total of 168 patients in one of three groups (60 patients in the upper limb RIPC group, 58 patients in the lower limb RIPC group, and 50 patients in the control group). Results: According to the Acute Kidney Injury Network (AKIN), CIN did not develop in any RIPC patients and developed in 6% of controls (OR: 3.511, 95% CI: 2.757-4.471, p=0.025). According to the European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines, CIN developed in 1.7% of RIPC patients and 8% of controls (p=0.065). It was found that creatinine levels increased in the control group and decreased in the RIPC groups (baseline: 0.81±0.19mg/dL and 0.86±0.25mg/dL and control: 0.76±0.17mg/dL and 0.91±0.36mg/ dL, p <0.001). When the upper and lower limb RIPC results were compared, there was no statistically significant difference in the incidence of CIN. In multivariate analyses we found out that baseline eGFR, baseline mean blood pressure, contrast agent volume, and RIPC were independently associated with the development of CIN. Conclusions: RIPC is a practically useful method in preventing CIN in patients undergoing coronary angiography. Upper or lower-limb RIPC applications seem to have a similar effect.

RESUMEN No se ha demostrado adecuadamente el papel del preacondicionamiento isquémico remoto (RIPC) en la prevención del desarrollo de nefropatía inducida por contraste (NIC) y si existe una diferencia entre los resultados de las aplicaciones de RIPC en las extremidades superiores o inferiores. Se incluyó a los pacientes sometidos a coronariografía por angina de pecho estable en este estudio piloto, aleatorizado, unicéntrico. Inscribimos al azar a un total de 168 pacientes en uno de los tres grupos (60 pacientes en el grupo de RIPC de miembros superiores, 58 pacientes en el grupo de RIPC de miembros inferiores, 50 pacientes en el grupo de control). De acuerdo con la Acute Kidney Injury Network (AKIN), NIC no se desarrolló en ningún paciente con RIPC y se desarrolló en el 6% de los controles (OR: 3,511, IC del 95%: 2,757-4,471, p = 0,025). Según las directrices de la Sociedad Europea de Radiología Urogenital (ESUR), la NIC se desarrolló en el 1,7% de los pacientes con RIPC y en el 8% de los controles (p = 0,065). Se encontró que los niveles de creatinina aumentaron en el grupo de control y disminuyeron en los grupos de RIPC (línea de base: 0,81 ± 0,19 mg / dL y 0,86 ± 0,25 mg / dL y control: 0,76 ± 0,17 mg / dL y 0,91 ± 0,36 mg / dL, p <0,001). Cuando se compararon los resultados de RIPC de miembros superiores e inferiores, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de NIC. En análisis multivariado descubrimos que la TFGe basal, la presión arterial media basal, el volumen del agente de contraste y la RIPC se asociaron de forma independiente con el desarrollo de NIC. La RIPC es un método prácticamente útil en la prevención de NIC en pacientes sometidos a coronariografía. Las aplicaciones de RIPC de miembros superiores o inferiores parecen tener un efecto similar.

[Preacondicionamiento isquémico remoto sobre viabilidad del injerto hepático]. / Remote ischemic preconditioning in liver graft viability.

ANTECEDENTES: El preacondicionamiento isquémico remoto (PIR) en trasplante hepático ha sido sugerido en el ámbito experimental como estrategia para disminuir la lesión por isquemia- reperfusión. OBJETIVO: Evaluar el efecto del PIR sobre el injerto hepático en donante cadáver y el impacto de diversos mediadores inflamatorios en este proceso. MÉTODO: Se incluyeron 10 receptores de trasplante hepático, 5 controles y 5 con PIR, el cual fue realizado en los donantes cadavéricos mediante la aplicación de un torniquete neumático en ambos muslos por 10 minutos seguido de 10 minutos de reperfusión. Se determinaron interleucina (IL)-1, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) y molécula de adhesión intracelular (ICAM)-1, parámetros hematológicos y bioquímicos en diversas fases del trasplante hepático. RESULTADOS: Se observó un aumento significativo de la aspartato aminotransferasa (AST), la alanino aminotransferasa (ALT) y la fosfatasa alcalina en las fases tempranas tras el trasplante hepático, y a las 72 horas los sujetos con PIR mostraron mejor respuesta, con recuperación de plaquetas, que persistió hasta los 3 meses en este grupo. La IL-6 participa en las fases tempranas de la lesión por isquemia- reperfusión, contrario al FNT-α, que se incrementa hasta el día 7, mientras que la ICAM-1 aumentó en todas las fases. CONCLUSIONES: En este estudio piloto, el PIR disminuyó el daño por lesión por isquemia- reperfusión, aunque el mayor efecto se observó después de 72 horas. BACKGROUND: Remote ischemic preconditioning (RIP) in liver transplantation has been suggested experimentally as a strategy to reduce ischemia-reperfusion injury. OBJECTIVE: Evaluate the effect of RIP on liver graft in cadaveric donors and the impact of various inflammatory mediators in this process. METHOD: Ten liver transplantation recipients, 5 controls and 5 PIR, were made in the cadaver donors by applying a pneumatic tourniquet in the upper third of both thighs for a period of 10 minutes followed by 10 minutes reperfusion. The determination of interleukine (IL)-1, IL-6, tumor necrosis factor alpha (TNF-α), vascular endothelial growth factor (VEGF), intracellular adhesion molecule (ICAM)-1 was performed as well as hematological and biochemical parameters at various stages of liver transplantation. RESULTS: Significant increase of aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase in the early stages of post-liver transplantation were observed, after 72 hours subjects who received liver transplantation subjected to RIP they showed a better response, which was also evident in platelet recovery, which persisted until phase 3 months in this group. IL-6 appears to participate in the early stages of the ischemia-reperfusion injury, contrary to TNF-α that increases until day 7 while ICAM-1 was increased in all phases. CONCLUSIONS: In this pilot study the PIR decreased the damage by ischemia-reperfusion injury, although the greatest effect was observed after 72 hours.

Identificación y expresión diferencial del factor de transcripción asociado a microftalmia en corazón y cardiomiocitos aislados de cobayo: su posible papel en la hipertrofia y la viabilidad / Identification and differential expression of the microphthalmia-associated transcription factor in heart and isolated cardiomyocytes from Guinea pigs: Possible role in hypertrophy and viability

Introducción. El factor de transcripción asociado a la microftalmia ( Microphtalmia-Associated Transcription Factor , MITF) regula la expresión de genes específicos, pero no se conoce su expresión y su función a nivel cardiaco. Objetivos. Identificar la expresión del MITF en corazón y en cardiomiocitos aislados de cobayo, describir los cambios morfológicos asociados con su disminución y evaluar los niveles relativos de su expresión en cardiomiocitos aislados en condiciones de preacondicionamiento isquémico. Materiales y métodos. El análisis de la expresión relativa de la isoforma específica de tejido cardiaco ( heart-type MITF, MITF-H), se determinó mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real semicuantitativa, secuenciación y Western blot . La disminución del ARNm del MITF se indujo con un ARN pequeño de interferencia ( short hairpin RNA interference , shRNAi) específico. El tamaño, el diámetro y el número de fibras musculares se evaluaron por observación directa con microscopía de luz. Resultados. Se amplificó un fragmento de 281 pb de ADNc; el análisis de la secuencia confirmó la identidad del exón 1 y la isoforma H del MITF. La interferencia del ARNm del MITF se asoció con un mayor índice cardiaco (peso corazón/peso corporal: 5,46 x 10 -3 Vs. 4,6 x 10 -3 ) y un incremento del diámetro de las fibras cardiacas (50,2±16 µm Vs. 38,7±14,7 µm; p<0,05, n=150). En los cardiomiocitos aislados en condiciones de preacondicionamiento isquémico, se observó una expresión relativa del MITF-H mayor que en los miocitos en normoxia y expuestos a lesión por isquemia simulada (80 y 100 veces más, n=5, p<0,05, n=3). Conclusión. Los resultados sugieren que el MITF-H podría estar involucrado en la hipertrofia, la respuesta al estrés por isquemia y la supervivencia de cardiomiocitos de cobayo.

Introduction: The microphthalmia -associated transcription factor ( MITF ) regulates the expression of specific genes and its cardiac expression and function is not known. Objectives: To identify the expression of MITF in hearts and isolated cardiomyocytes from Guinea pigs, to describe morphological changes associated with mRNA interference of MITF and to evaluate their relative changes in expression in isolated cardiomyocytes under ischemic preconditioning. Materials and methods: The cardiac specific isoform, MITF-H, and relative expression level analysis, was determined by semi-quantitative real time PCR, sequencing and Western blotting. Reduction of mRNA-MITF-H was induced by transduction of specific-MITF-shRNAi interference. The cardiac morphological changes, diameter and number of cardiac fibers were evaluated by direct observation and light microscopy. Results: A cDNA fragment of 281 bp was amplified from heart and isolated ventricular cardiac myocytes. Sequence analysis confirmed the identity of the isoform MITF-H, exon 1. The MITF silencing was associated with an increase in cardiac index (heart weight/body weight vs . 5.46 x 10 -3 vs 4.6 x 10 -3 ) and higher diameter of cardiac fibers (50.2±16 µ m vs 38,7±14,7 µ m p<0.05, n=150). In isolated cardiac myocytes under ischemic preconditioning we observed a higher relative expression compared with that measured in myocytes exposed to normoxia and simulated ischemia (eighty and one hundred times, p <0.05, n = 5). Conclusion. The results suggest that MITF-H isoform may be involved in Guinea pig cardiac hypertrophy, response to stress by ischemia and cardiomyocytes survival.

Escore eletrocardiográfico: aplicação em ergometria para avaliação do precondicionamento isquêmico / Electrocardiographic score: application in exercise test for the assessment of ischemic preconditioning / Escore electrocardiográfico: aplicación en ergometría para evaluación del preacondicionamiento isquémico

FUNDAMENTO: O tempo para 1,0 mm de depressão do segmento ST (T-1,0 mm), adotado para caracterizar o precondicionamento isquêmico (PCI) em testes ergométricos sequenciais, é consistente e reprodutível, porém, possui várias limitações. OBJETIVO: Aplicar um escore eletrocardiográfico de isquemia miocárdica em testes ergométricos sequenciais, comparando-o com o clássico índice T-1,0 mm. MÉTODOS: Avaliamos 61 pacientes, com idade média de 62,2 ± 7,5 anos, sendo 86,9 por cento homens. Foram analisados 151 exames, sendo 116 de pacientes que completaram duas fases de avaliação. A primeira fase compreendia dois testes ergométricos sequenciais para documentação do PCI e a segunda fase, após uma semana, mais dois testes sob efeito de repaglinida. Dois observadores aplicaram o escore de forma cega. RESULTADOS: Observou-se concordância perfeita inter e intraobservador (Kendall Tau-b = 0,96, p < 0,0001, Kendall Tau-b = 0,98,p < 0,0001, respectivamente). Os valores de sensibilidade, especificidade, valor preditivo negativo, valor preditivo positivo e acurácia foram de 72,41 por cento, 89,29 por cento, 75,8 por cento, 87,5 por cento e 81,0 por cento, respectivamente. CONCLUSÃO: O escore de isquemia é um método consistente e reprodutível para documentação do PCI, representando uma alternativa factível ao índice T-1,0 mm.

BACKGROUND: The time for 1.0 mm ST-segment depression (T-1.0mm) adopted to characterize ischemic preconditioning (IPC) in sequential exercise tests is consistent and reproducible; however, it has several limitations. OBJECTIVE: To apply an electrocardiographic score of myocardial ischemia in sequential exercise tests, comparing it to the conventional T-1.0 mm index. METHODS: Sixty one patients with mean age of 62.2 ± 7.5 years were evaluated; 86.9 percent were males. A total of 151 tests were analyzed, 116 of which were from patients who completed two assessment phases. The first phase comprised two sequential exercise tests for the documentation of IPC; the second phase, initiated one week later, comprised two more tests carried out under the effect of repaglinide. Two observers who were blind to the tests applied the score. RESULTS: Perfect inter and intraobserver agreement was found (Kendall tau-b = 0.96, p < 0.0001, and Kendall tau-b = 0.98, p < 0.0001, respectively). Values of sensitivity and specificity, negative predictive value, positive predictive value and accuracy were 72.41 percent, 89.29 percent, 75.8 percent, 87.5 percent and 81.0 percent, respectively. CONCLUSION: The ischemic score is a consistent and reproducible method for the documentation of IPC, and is a feasible alternative to T-1.0 mm.

FUNDAMENTO: El tiempo para 1,0 mm de depresión del segmento ST (T-1,0 mm), adoptado para caracterizar el preacondicionamiento isquémico (PCI) en test ergométricos secuenciales, es consistente y reproducible, sin embargo, posee varias limitaciones. OBJETIVO: Aplicar un escore electrocardiográfico de isquemia miocárdica en test ergométricos secuenciales, comparándolo al clásico índice T-1,0 mm. MÉTODOS: Evaluamos 61 pacientes, con edad media de 62,2 ± 7,5 años, siendo 86,9 por ciento hombres. Fueron analizados 151 exámenes, siendo 116 de pacientes que completaron dos fases de evaluación. La primera fase comprendía dos test ergométricos secuenciales para documentación del PCI y la segunda fase, después de una semana, más dos test bajo efecto de repaglinida. Dos observadores aplicaron el escore de forma ciega. RESULTADOS: Se observó concordancia perfecta inter y intraobservador (Kendall Tau-b = 0,96, p < 0,0001, Kendall Tau-b = 0,98,p < 0,0001, respectivamente). Los valores de sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo, valor predictivo positivo y precisión fueron de 72,41 por ciento, 89,29 por ciento, 75,8 por ciento, 87,5 por ciento y 81,0 por ciento, respectivamente. CONCLUSIÓN: El escore de isquemia es un método consistente y reproducible para documentación del PCI, representando una alternativa factible al índice T-1,0 mm.

Cardioprotective effects of exogenous and endogenous hydrocortisone in the rabbit model of ischemia-reperfusion / Efectos cardioprotectores de la hidrocortisona exógena y endógena en el modelo isquemia-reperfusión de conejo

Reducing the infarct size in acute myocardial infarction is one of the most important goals driving new drug research and development. During the last two decades, many clinical studies have found cardioprotective effects of corticosteroids, but their exact role in ischemic preconditioning remains questionable. The aim of the present study was to determine the protective effects of hydrocortisone sodium succinate on myocardial preconditioning in rabbit hearts. Twenty-four male New Zealand rabbits were divided randomly & equally in four groups: 1) control, 2) Infarct, 3) Ischemic preconditioning (IP) and 4) Hydrocortisone (HYD). The HYD group received 50mg/kg Hydrocortisone 45min before major ischemia. Serum levels of cardiac troponin-T(cTNT) and cortisole were measured before and after the protocols. Triphenyl-tetrazolium chloride staining was used to determine the infarcted area. In the present study, exogenous hydrocortisone decreased infarct size by 53 percent in comparison to the infarct group. Serum level of cortisole was increased in the IP and HYD groups, and was significant in the HYD group (p<0.01). An increasing trend in cortisole level was associated with a decreasing trend in infarct size and cTNT in the IP and HYD groups (p>0.01). In conclusion, we showed that hydrocortisone has cardioprotective effects when injected before the onset of myocardial infarction. In addition, we have proposed for the first time that endogenous hydrocortisone may play a role in ischemic preconditioning phenomena.

La reducción del tamaño del infarto en el infarto agudo de miocardio es una de las metas más importantes que impulsan la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos. Durante las dos últimas décadas, muchos estudios clínicos han encontrado efectos cardioprotectores de los corticosteroides, pero su papel exacto en el preacondicionamiento isquémico sigue siendo cuestionable. El objetivo del presente estudio fue determinar los efectos protectores de succinato sódico de hidrocortisona en el preacondicionamiento del miocardio en el corazón de conejo. Veinticuatro conejos neozelandeses machos fueron divididos al azar en cuatro grupos : 1) control, 2) infarto, 3) preacondicionamiento isquémico (PI) y 4) Hidrocortisona (HYD). El grupo HYD recibió 50 mg/kg de hidrocortisona 45 minutos antes de la isquemia mayor. Los niveles séricos de troponina cardíaca T (cTNT) y cortisol se midieron antes y después de los protocolos. Se utilizó la tinción cloruro de trifenil-tetrazolio para determinar el área infartada. En el presente estudio, la hidrocortisona exógena disminuyó el tamaño del infarto en un 53 por ciento en comparación con el grupo de infarto. Los niveles séricos de cortisol se incrementaron en los grupos IP y HYD, siendo significativa en el grupo de HYD (p <0,01). Un aumento en el nivel cortisol se asoció con la disminución del tamaño del infarto y la cTNT en los grupos IP y HYD (p> 0,01). En conclusión, hemos demostrado la hidrocortisona tiene efectos cardioprotectores cuando se inyecta antes de la aparición del infarto al miocardio. Además, hemos propuesto, por primera vez que la hidrocortisona endógena puede jugar un papel en los fenómenos de preacondicionamiento isquémico.